Beliau membuat debut untuk pasukan kebangsaan Sepanyol ketika berusia 18 tahun 361 hari, membuatkan beliau pemain termuda bermain di pasukan kebangsaan. Namun rekodnya dapat dilakar oleh Cesc Fàbregas.

Tujuh bulan kemudian, Ramos menjaringkan dua gol ketika menang 6–0 ke atas San Marino pada perlawanan kelayakan Piala Dunia FIFA 2006. Beliau dipilih ke Piala Dunia 2006 di Jerman dan selepas persaraan Míchel Salgado, beliau menjadi pilihan pertama pertahanan kanan.

Pada Euro 2008, Ramos bermain kesemua perlawanan kecuali pasukannya menang 2-1 ke atas Greece pada peringkat kumpulan. Selepas meraikan kejayaan membenam Jerman 1-0 pada perlawanan akhir, Ramos memakai baju-T rakan rapat dan rakan sepasukannya di Sevilla, Puerta yang meninggal pada Ogos 2007.[15][16]

Pada Piala Dunia 2010, beliau bermain pada setiap perlawanan dan membantu pasukannya tidak dibolos sebanyak lima perlawanan dan berjaya menewaskan Belanda, 1-0 pada perlawanan akhir.

Ramos bermain pada setiap perlawanan di Euro 2012 dan berjaya menyudahkan tendangan penalti pada perlawanan separuh akhir menentang Portugal dan Sepanyol layak ke perlawanan akhir selepas menang pada tendangan penalti 4-2.

Pada 22 Mac 2013, Ramos meraikan kaps ke-100nya untuk Sepanyol selepas menjaringkan gol pembukaan ketika seri 1-1 menentang Finland pada perlawanan kelayakan Piala Dunia FIFA 2014. Beliau menjadi pemain termuda Eropah yang berjaya mencapai kaps ke-100 dan rekod itu diambil oleh Lukas Podolski dari Jerman.

Ramos mengambil bahagian di Piala Dunia FIFA 2014 di Brazil.[17] Beliau bermain kesemua perlawanan Sepanyol sebelum juara dunia itu tersingkir.

Gol antarabangsa